Sida 5 . Copyright Erik Boberg

Desensitisering (takyfylaxi)

- Gradvis snabb minskning av läkemedlets effekt efter administration
-
Tolerans är samma effekt, men tar längre tid på sig att framträda (ett par dagar eller veckor)
-
Termen ”refraktäritet” (refractoriness) används när administration av ett läkemedel med tiden ger förlust av terapeutisk efficacy.
-
Läkemedelsresistens utvecklas mot antimikrobiella substanser eller tumörförstörande läkemedel.
- Toleransutveckling är inte ovanligt. Om en nedreglering får klinisk betydelse eller ej beror på den ursprungliga receptortätheten i ett visst organ och om det finns en receptorreserv, som inte behöver utnyttjas för att få full effekt av en viss agonist.

Bakomliggande mekanismer

Receptorförändring

- Konformationsförändring hos receptorn vid neuromuskulära förbindelsen tex.
-
Samma effekt fås om receptorns intracellulära domän fosforyleras. Fosforylering av G-proteinreceptorer gör att de blir sämre på att aktivera second messenger-kaskader. Detta tar ett par minuter och återställs på samma tid.

Minskat antal receptorer

- Internalisering genom endocytos är en annan mekanism som efter kontinuerlig exponering för agonister minskar antalet receptorer.
-
β- adrenoreceptorer minskar till 10% av orginalantal efter 8h exponering för isoprenalin ( β- agonist). Återställning tar sedan flera dagar.
-
Minskning i antal receptorer är ofta oönskat , men utnyttjas tex vid endometrios och prostatacancer som behandlas med GnRH, som när det ges kontinuerligt minskar frisättningen av gonadotropiner – tvärt emot dess naturliga verkan vid den fysiologiska pulsatila frisättningen.

Uttömning av mediatorer

- Amfetamin verkar genom att frisätta aminer från nervterminaler i hjärnan. Dess effekter avtar snabbt då förråden av de frisatta substanserna töms.

Förändrad metabolism

- Metabolismen i levern av etanol ökar när man dricker mycket då de nedbrytande enzymerna ökar i antal. Detta skapar tolerans mot etanolen.
-
Minskad nedbrytning av nitrovasodilatorer (nitroglycerin mfl) drar ned effekten av dessa ämnen då frisättningen av den aktiva kväveoxiden minskar.

Fysiologisk adaptation

- Sker vid till exempel administrering av thiazid-diuretika då RAS-systemet aktiveras och motverkar de blodtryckssänkande effekterna.
-
Många biverkningar (trötthet, yrsel) går över efter en tids medicinering , trots att läkemedlet fortfarande tas. Detta tros också bero på fysiologisk adaptation och möjligen förändringar i gentranskription, men mekanismerna är inte klarlagda.

- Exempel på desensitisering från EDIT-fall: Detta beror på en nedreglering av beta-receptor-systemet med en minskning av antalet beta-receptorer på effektorcellens yta och en minskad produktion av intracellulär signalsubstans (cykliskt AMP).
-
Motsatsen är också visad , nämligen att kraftig exponering för beta-antagonister under lång tid kan leda till en uppreglering av beta-receptor-systemet . Det kan ge problem vid utsättning av beta-antagonister, eftersom man då kan få en förstärkning av effekter förmedlade via beta-receptorer.

Tid efter akut terbutalin-inhalation

Ökning av FEV1

Före långtids-behandling  med terbutalin

Efter långtids-behandling  med terbutalin

60 min

47%

32%

120 min

45%

22%

240 min

35%

2%

Referenser

How drugs act: general principles. Rang, HP; Dale, MM; Ritter, JM; Flower, RJ. Pharmacology: 8-23 Utgåva 6 - Churchill Livingstone, Elsevier: 2007 (Rang, HP; Dale, MM; Ritter, JM; Flower, RJ)

Inga diskussioner om denna sida ännu.

medinsikt.se - © Erik Boberg 2017 Sitemap

Allt innehåll

Namn: Erik Boberg
Kort om mig: Läst läkarprogrammet i Linköping (examen januari 2012) och har försökt göra något kreativt av all faktainhämtning med hjälp av denna webbplats. Hoppas att jag kan förmedla något till den trogne läsaren!

Hoppas också att ni som läsare vill ge något tillbaka genom att kritisera (eller berömma) utvalda delar av mina kompendier genom era kommentarer.

- På så sätt blir innehållet inte bara mitt, utan också ert! Bra va?!