Sida 1 . Copyright Erik Boberg

Leverhistologi och cirros

Cirros—patogenes

- Stellatceller sitter i Disses utrymme (mellan hepatocyterna och sinusoidernas endotel) och står för det mesta av den ökade ECM-deponeringen man ser vid cirros.
- Vanligen fungerar stellatcellerna som lagring för vitamin A och fett , men vid fibros stimuleras de (troligen av ROS, TNF, IL-1 och lymfotoxiner från inflammatoriska celler som svar på cellskada) till att konverteras till myofibroblastliknande celler .
- De konverterade stellatcellerna producerar tillväxtfaktorer (TGF- β här viktigaste fibrogena faktorn), cytokiner och kemokiner. Dessa substanser orsakar vidare proliferation av, och mer matrixsyntes från, stellatcellerna.
- Leverns ECM är vanligen endast runt portaområdet, centralvenen och i kapseln bestående av interstitiellt kollagen (I, III, V och XI). Ett fint nätverk av kollagen IV och andra proteiner ligger i Disses utrymme (här finns alltså inget vanligt basalmembran).
- Vid cirros bildas kollagen I och III och andra ECM-komponenter i detta utrymme.
- Vid avancerad fibros och cirros utvecklas band av ECM som separerar levernoderna.
- Sinusoidernas fenestreringar försvinner
- Vasokonstriktion uppstår i sinusoiderna och ökar det intrahepatiska trycket. Denna orsakas av endoteldysfunktion och därmed en minskad NO-produktion samt ökad endotelinproduktion, angiotensinproduktion, leukotrienprodukton, NE-utsöndring från nervändar (till följd av ev sympatikuspåslag pga sänkt blodvolym systemiskt?) och TXA2-frisättning (från cirkulerande trombocyter?).

- Shuntar bildas mellan levervener och portavener samt leverartär och portaven. Detta på grund av ökad angiogenes som ses i samband med cirrosutvecklingen. Angiogenesen tillskrivs VEGF- och angiopoietin-1-utsöndring från de hyperaktiva stellatcellerna samt hypoxin som uppstår till följd av vasokonstriktionen.
- Kollagendeponeringarna täcker över sinusoiderna och hindrar flöde av lösliga ämnen (speciellt proteiner som tex albumin, koagulationsfaktorer och lipoproteiner får svårt att passera).
- Förlust av mikrovilli på hepatocyterna förvärrar transportdefekterna ytterligare.
- Sinusoiderna förvandlas till högtrycks-kanaler med snabbt flöde som saknar utbyte av soluter.

Orsaker till cirros

- Leverskada och inflammation. Om skadan är tillräckligt stor och långvarig kommer läkningen inte att kunna ske med den funktionella regenereringen, utan fibros kommer istället att bildas i levern.
- Steatos: Alkoholmissbruk (hälften av fallen i västvärlden) eller NAFLD
- Kroniska infektioner: Autoimmun hepatit, viral hepatit B/C
- Gallsjukdom: Primär/sekundär biliär cirros, primär skleroserande kolangit
- Järnöverlastning (hemokromatos).
- Hereditära inlagringssjukdomar: Hereditär hemokromatos, α1- antitrypsinbrist, Wilsons sjukdom
- 10% av fallen är ”kryptogen” dvs har okänd orsak. Dessa fall reflekterar svårigheten att fastställa sjukdomen etiologi när den väl blommat ut fullt.

Inaktivt TGF β 1

TGF β 1

MMP-9

t-PA

ROS

IL4