Sida 1 . Copyright Erik Boberg
-
En hypotes kring patofysiologin
är att en störd signallering med dopamin och glutamat genom subkortikala strukturer hos schizofreniker ger störningar i excitationsnivån i kortex och filterfunktionen av sensoriska signaler till kortex via thalamus.
- En utvidgning av den hypotesen säger att det vis schizofreni finns en
underfunktion i dopaminerga system i kortex
(ffa underaktivitet på D1-receptorer här) och en
överfunktion subkortikalt
(ffa överaktivitet i D2-receptorer här).
-
Amfetaminmissbrukare
får ofta syndrom som är
mycket lika akuta schizofreniepisoder
. Amfetamin verkar genom att
frisätta dopamin i hjärnan
.
-
Djurförsök
har också visat att
dopaminfrisättning orsakar specifika beteenden
som ibland ses hos
schizofreni-patienter
.
-
D2-receptoragonister
kan ge liknande effekter hos djur, och de
förvärrar symptomen hos schizofrena patienter
.
-
Dopaminantagonister och läkemedel som blockerar dopamininlagring i nervceller
används som behandling mot schizofrenins positiva symptom och kan även reducera amfetamininducerade beteendeförändringar.
-
Ju bättre ett läkemedel är på att blockera D2-receptorer
desto potentare är dess effekt mot schizofrenisymptom har det visat sig. Klinisk effektivitet nås när 80% av D2-receptorerna blockerats.
-
Det saknas evidens för en större frisättning eller syntes av dopamin hos schizofrenipatienter jfr normalbefolkningen.
Dessa studier
försvåras dock av att patienterna oftast får behandling som sänker dopaminerg aktivitet.
-
NMDA-receptorantagonister
ger psykotiska symptom (hallucinationer, tankestörningar) hos människor.
-
Reducerade koncentrationer av glutamatreceptorer
och av glutamat har rapporterats i schizofrena patienters hjärnor postmortalt.
-
Reducerad glutamataktivitet
(speciellt reducerad NMDA-aktivitet)
i kortex
skulle kunna ligga bakom de
kognitiva defekter
som schizofrenipatienter upplever som en del av de negativa symptomen.
- Glutamat hämmar DA-frisättning
via banor mellan kortex och hjärnstam. Minskade glutamat-nivåer skulle därför kunna ge stegrade DA-nivåer.
-
Tankebanorna mellan associationsområdena i kortex
skulle här kunna vara påverkade negativt.
- Från
substantia nigra
till
corpus striatum
.
-
Styr motorik.
- Blockering av denna ger parkinsonismen, akatisin och dystonin,
vilka är vanliga neuroleptikabiverkningar.
- Förändringar här
tros också ligga bakom den tardiva dyskinesin som kan uppstå efter långvarig neuroleptikabehandling
- Från
mesencefalon (VTA i substantia nigra)
till neokortex i framloben.
- Styr
kognition, exekutiva funktioner, emotioner, affekt
- Blockering av detta ger
obehagliga känslor av intellektuell och emotionell blockering
.
- Utvidgad dopaminhypotes:
Hypofunktion i detta system ger negativa och kognitiva symptom. Ffa D1-receptorer finns här.
- Utgår från
samma plats som det mesokortikala
, men terminerar i
limbiska strukturer
(amygdala, hippocampus, nucleus accumbens, prefrontala kortex, etc)
-
Styr
motivation, lust och belöning.
- Defekter vid schizofreni, ffa överfunktion
i de D2-receptorer som finns
i detta system tros ge de positiva symptomen.
- Blockering av D2-receptorerna i detta system ger de
antipsykotiska effekterna
av neuroleptika
- Sammanbinder
hypothalamus
och
hypofysen
-
Blockering av denna ger
prolaktinfrisättning
då dopamin blockerar frisättningen av prolaktin.
- Detta ger
gynekomasti och galaktorré
hos både män och kvinnor vid neuroleptika-behandling
- Sammanbinder olika delar av kortex: Möjliggör vår kognitiva förmåga och sammankopplingen av olika synintryck till en bild av omvärlden.
- Sensorisk information byts mellan thalamus och kortex.
-
Hämmar det mesolimbiska
dopaminerga systemet (glutamatbrist bidragande till överfunktionen här vid schizofreni?)
- Stimulerar det mesokortikala
dopaminerga systemet (glutamatbrist bidragande till underfunktionen här vid schizofreni?)
- Glutamat-banor projicerar till GABA-neuron i striatum.
Dessa GABA-neuron projicerar vidare till thalamus och hämmar inflödet av sensorisk information (sensoriskt filter). Minskad funktion i detta bansystem sabbar filtret.
-
Ökad dopaminaktivitet
ger också en minskad aktivitet i de hämmande GABA-erga neuronen
