Sida 3 . Copyright Erik Boberg

Skadliga effekter av läkemedel

Läkemedlets egen effekt skadar personen

- Postural hypotension till följd av α1- antagonister (minskar det vasokonstringerande svaret från sympaticus som utlöses av baroreceptorerna när man ställer sig)
- Blödning till följd av antikoagulantia .
- Sövning pga lugnande medel (anxiolytika)

Orelaterade till läkemedlets effekt

- Paracetamolinducerad hepatotoxicitet
- Aspirininducerad tinnitus
- Fosterpåverkan under graviditet
- Sällsynta oförutsägbara allvarliga effekter , tex anafylaxi som svar på penicillin.

Skador som drabbar redan sjuka personer:

- NSAID:s skadar patienter med hjärt- eller leversjukdom då deras GFR är starkt beroende av prostaglandinets vasodilaterande effekter. NSAIDs inhiberar syntes av prostaglandiner.
- Prostaglandin I2-syntes inhiberas också av NSAID. Detta minskar renin- och aldosteronproduktionen.
- ACE-hämmare kan vara fatal för patienter med bilateral njurartärstenos (eller coarcatio aortae) då deras GFR är starkt beroende av denna konstriktion.
- Minskad aldosteronproduktion , speciellt i kombination med sänkt GFR, ger hyperkalemi.
- Levern skadas ofta då P450-systemet kan ge toxiska metaboliter av ett läkemedel som då hamnar direkt i hepatocyterna i höga koncentrationer.

Exempel: Levertoxicitet av paracetamol

Paracetamol

NAPBQI

GSH

GSH-NAPBQI addukt

Utsöndring via njurar

Protein-addukter

Lipidperoxidering

↑ IC [Ca]

Membran-skada

Tömning av GSH-förråd

Halten av NAPBQI ökar när GSH töms

Konjugering med glukoronid och sulfat

CYP450: 3-10%

90-97%

Aktivering av en mängd enzymer

Nekros

Oxidativ stress

Paracetamolinducerad leverskada

- Normalt sett konjugeras majoriteten av paracetamol som intagits med glukoronid eller sulfat och utsöndras via njurarna.
- En liten del metaboliseras dock med P450-systemet till NAPBQI, en toxisk metabolit som kan orsaka cellskada genom konjugering med proteiner, lipidperoxidering och oxidativ stress.
- NAPBQI konjugeras normalt med GSH till ett icke toxiskt ämne som utsöndras via njurarna.
- När paracetamol överdoseras kommer mer NAPBQI att produceras då de normala konjugeringsmekanismerna överskrids. Detta gör i

sin tur att GSH-förråden i cellen töms och den blir mer känslig för annan oxidativ stress (GSH är normalt viktigt för reduceringen av fria radikaler).  Dessutom ökar då NAPBQI-halterna i hepatocyterna och dess skadliga effekter kommer att verka på cellerna som då går i nekros.
- Mest uttalad blir nekrosen centrilobulärt då hepatocyterna här står för den största delen av läkemedelsmetabolismen.
- Levern blir mer känslig för paracetamolförgiftning vid malnutrition då detta minskar GSH-förråden.

Acetylcystein

- Metaboliseras till cystein , vilket sedan används i syntesen av GSH. Detta återställer GSH-förråden och

hämmar de skadliga effekterna av paracetamol-överdosen.
- Acetylcystein används därför som antidot mot paracetamolförgiftning och är mycket effektivt om det sätts in i tid .

Acetylcystein