Sida 3 . Copyright Erik Boberg

Gränslös replikativ potential (ingen cellulär senescens)

1. När telomererna förkortas (efter 60-70 delningar) känner cellen av detta som DNA-skada och p53 och Rb ser till att cellen stannar i sin cykel.
2. Mutationer som gör att Rb eller p53:s funktioner går förlorade gör att cellen fortsätter att försöka dela sig.
3. Detta leder dock till att cellen i ett sista desperat försök att förlänga kromosomerna slår samman två förkortade kromosomer till en.  De dicentriska (har två centra) kromosomer som bildas går sönder vid anafasen (dubbelsträngade brott) och cellens reparationsmaskineri sätter åter igång.
4. Nya dicentriska kromosomer bildas när de dubbelsträngade brotten förs samman och cykeln börjar om.
5. Denna cykel fortsätter så länge cellen inte kan uttrycka telomeras. Fler och fler mutationer genereras och cellen genomgår till slut mitotisk katastrof och dör.
6. Om cellen börjar uttrycka telomeras efter ett tag så kan den ta sig ur cykeln och undviker att dö. Den kan dock innan telomeraset sattes igång ha dragit på sig en mängd mutationer och därmed utvecklat malignitet.
- En cancer klarar sig alltså inte bara med borttagen cykelkontroll. Förhindrande av senecence och mitotisk katastrof är också nödvändigt.
- De allra flesta cancrar uppreglerar alltså enzymet telomeras och undviker på så sätt att deras telomerer blir skadligt förkortade efter ett antal delningar.

Utvecklande av bevarad angiogenes

- Näring och syre klarar av att diffundera 1-2 mm genom kroppens vävnad i tillräckligt stor grad för att hålla en växande tumör vid liv.
- Skall tumören växa sig större än så behövs

angiogenes.
- Nyformade blodkärl är dessutom ett krav för att tumören ska kunna metastasera.
- Tumörer kan därför inducera både neo-angiogenes (nya kärl knoppar av sig från gamla närliggande) och vasculogenes (stamceller rekryteras från benmärgen och bildar endotelceller).
- Tumörbildade kärl är läckande, dilaterade och har ett slumpartat sammankopplings-mönster .
- Under många år är de flesta tumörer helt utan angiogenes. Sedan startar plötsligt maskineriet och kärl börjar bildas runt dom.
- Det plötsliga bytet är pga uppreglerad produktion av angiogena faktorer eller förlust av inhibitorer.
- Detta byte styrs av flera fysiologiska stimuli , tex hypoxi.
- Hypoxin aktiverar hypoxi-inducerad faktor 1 α ( HIF1 α), en syrekänslig transkriptionsfaktor. Den aktiveras genom att proteinet VHL som annars binder den och märker den för destruering ej känner igen HIF1 α när hypoxi råder. HIF1 α translokerar sig då till nukleus och aktiverar transkription av bla VEGF.
- VHL är alltså en tumörsupressorgen och mutationer i denna är associerade med vissa cancerformer.
- p53 stimulerar uttryck av antiangiogena faktorer, varför mutation i denna även underlättar tumörernas blodförsörjning.
- VEGF:s transkription påverkas också av RAS-MAP-kinas-vägen , varför mutationer här ökar produktionen av proteinet.
- Flera proteaser, direkt skapade från tumörceller eller från stromala celler som svar på tumörens närvaro, påverkar angiogenesen.
- De kan frigöra den angiogena FGF som lagras bundet till ECM. De kan också skapa anti-angiogena proteiner (angiostatin, endostatin och vasculostatin) genom klyvning av proteiner (plasminogen, kollagen resp transtyherin).

Egenskaper som en cell måste förvärva för tumöromvandling