Enzymatisk glykosylering

Aktivering av PKC

- Ökade nivåer intracellulärt glukos kan stimulera till nysyntes av second messengern DAG (DiAcylGlycerol) från glykolytiska intermediärer.

- DAG kan i sin tur aktivera PKC , vars signalkaskad terminerar i transkriptionsmodulering , bla för pro-angiogena faktorer som VEGF och pro-fibrogena faktorer som TGF- β .
- Detta tror man orsakar den ökade neo-vaskulariseringen man ser vid diabetes-retinopatier , samt den ökade deponeringen av ECM och basalmembran i hela kroppen.
- Dubbelt så hög PKC-aktivitet vid B-glukos 15, jfr B-glukos 7.

Bildning av koagulationsfaktorer

- Fibrinogen och faktorerna V-VIII innehåller alla socker. Ökade nivåer glukos ökar bildningen av dessa och bidrar på detta sätt till en ökad trombosrisk.

- Även de sockerinnehÃ¥llande proteinerna haptoglobin och α ₂ -makroglobulin syntetiseras i högre grad och ökar blodets viskositet för att pÃ¥ sÃ¥ sätt ytterligare bidra till trombosrisken.

Ökad intracellulär fruktosbildning

- Nerver, ögats lins, njurar och blodkärl är exempel på vävnader som inte är beroende av insulin för sitt glukosupptag. Cellerna i dessa vävnader kommer att få ökade nivåer av IC-glukos vid diabetes pga de höga blodsockernivåerna.

- Överskottet av Glukos konverteras i dessa celler till fruktos via intermediären sorbitol (en polyol). Konverteringen till sorbitol sker med enzymet aldosreduktas.

- Aldosreduktaset förbrukar NADPH , vilket försvagar cellens försvar mot fria radikaler (NADPH krävs för återkonverteringen av GSSG till GSH). Cellerna drabbas hårdare av oxidativ stress. [Fortfarande inte

helt klarlagt att denna effekt är viktig hos människor!]
- Sorbitolet lagras dessutom in i ökade mängder i cellerna (speciellt de celler som saknar sorbitolreduktas [det enzym som konverterar sorbitol till fruktos], celler i retina, linsen, njurarna och nervceller ). Ökade nivåer sorbitol ger hyperosmolaritet och influx av vatten vilket gör att cellerna sväller och skadas.

Icke enzymatisk glykosylering

- Glukos adderas till fria aminosyror på proteiner utan hjälp av enzymer.

- Graden av icke enzymatisk glykosylering är relaterad till mängden glukos i blodet .

- Produkterna som bildas när kollagen och andra långlivade proteiner i kärlväggen glykosyleras genomgår med tiden ett antal kemiska modifikationer och bildar AGE:s

- AGE:s korslänkar polypeptider och fångar in plasma- eller ECM-proteiner . Detta gör att tex LDL fångas i kärlväggen på större kärl så att kolesteroldeponeringen där blir större vilket snabbar upp aterogenesen.

- Korslänkning i kapillärer fångar in plasma-albumin och bidrar till förtjockningen av deras basalmembran som ses vid diabetes-glomerulopati.

- Cirkulerande plasmaproteiner binder till AGE-rester och komplexen reagerar med AGE-receptorer på endotelceller , mesangialceller och makrofager , fibroblaster , SMC:s mfl. Makrofagerna och mesangialcellerna släpper ut tillväxtfaktorer och cytokiner ; Endotelet får ökad permeabilitet ; prokoagulantiska aktiviteten ökar hos endotelceller och makrofager samt ökad proliferation och ECM -syntes från fibroblaster och SMC:s.

- Glykosylering av hemoglobin producerar HbA1c , vilken är en markör för hur högt blodsockret varit under den senaste tiden (då erytrocyter har ganska lång livstid).
- HbA1c har dessutom högre syreaffinitet än vanligt HbA1. Detta tillsammans med den insulinbristinducerade sänkningen av 2,3BPG man ser hos diabetiker (pga minskad stimulering av glykolysen?) bidrar till en sämre syretransport till periferin.

LÃ¥ngsiktiga komplikationer av diabetes mellitus