Sida 2 . Copyright Erik Boberg
- Viktig för farmakokinetiska mekanismer
.
- Beror av
permeabiliteteskoefficienten (P)
och koncentrationsskillnaden över membranet
- P består av läkemedlets löslighet i membranet, vilken beskrivs som koefficienten mellan den mängd läkemedel som är löst i membranet och mängden läkemedel i omgivningen.
-
Den andra beståndsdelen i P
är molekylernas förmåga att röra sig inne i membranet (varierar endast lite mellan olika läkemedel – lösligheten viktigast).
-
Svaga syror/baser blir laddade
vid höga resp låga pH. Detta påverkar deras distribution i kroppen.
Svaga syror
blir laddade i basisk miljö och
svaga baser
blir laddade i en sur miljö.
-
Laddade molekyler tar sig inte lätt genom cellmembran
, varför en svagt sur substans fångas i basisk urin och en svagt basisk i sur magsaft (se bild ovan vid eliminering).
-
För att behandla aspirinöverdos alkaliniseras urinen
. Om detta görs genom
intag av bikarbonat
blir öven plasmats pH högre och aspirinet dras ut från CNS. Om det istället görs med
acetazolamid som hämmar karbanhydras (CA)
minskar pH i plasma (medan det ökar i urinen) detta gör att aspirinet i större utsträckning hamnar i CNS än tidigare (som bieffekt). Därför är bikarbonatet att föredra…
- Oftast för små för att läkemedelsmolekyler ska kunna använde dem för passage (~0,4nm i diameter).
-
Viktig
för farmakokinetiska mekanismer
-
Energikrävande pumpar
(aktiv transport).
Förflyttningshastigheten
är här begränsad av antalet
ATP
ADP
bärarmolekyler (vid för höga koncentrationer läkemedel upptas alla av transporten). Detta öppnar för
konkurrens
mellan ämnen som förflyttas med samma bärarproteiner.
-
Passiva bärare
(faciliterad diffusion) som flyttar substanser längs koncentrationsgradienten.
Hastigheten
begränsas bara av koncentrationsgradienten.
-
Bärarproteinerna är viktiga i:
Blod-hjärn-barriären, GI-trakten, Njurtubuli, Gallgångarna, Placentan
- Viktigt enbart för större molekyler , tex insulin.
-
De flesta läkemedel lagras i låg grad in i kroppsfett
(tex morfin som har en fett-vatten koefficient på 0,4).
- NÃ¥gra (tex thiopenol, med koefficient 10)
utgör undantag.
Thiopenolet
(bedövningsmedel) är
begränsat till att vara kortverkande
, då det snabbt lagras in i kroppsfettet och blir verkningslöst.
-
Fett har låg blodförsörjning (2% av CO)
och inlagring i denna vävnad sker därför långsamt, varför hänsyn till denna inlagring vid de flesta fall ej behöver tas om läkemedlet ges akut.
-
Kroniskt administrerade läkemedel lagras däremot till stor del in
i kroppsfett om de är lipidlösliga.
- Melanin (retina; Chloroquine), Ca2+ (tänder, ben; Tetracykliner), lever/lungor (amiodarone) är andra exempel på ställen där inlagring av läkemedel sker.
-
Samtliga inlagringar kan vara skadliga
för nämnda organ.
-
Albumin viktigast
, sedan
β-
globulin och sura glykoproteiner.
-
Enbart den obundna mängden läkemedel är farmakologiskt aktiv
(kan vara så lite som 1% av
totala mängden)
-
Hur mycket läkemedel som binds
beror av koncentrationen fritt läkemedel, affinitet för bindningsställen samt koncentration av plasmaproteiner.
-
[Albumin] = 0,6mmol/l
i plasma, varje molekyl har 2 bindningsställen. 1,2mmol/l läkemedel kan alltså maximalt bindas.
Detta är långt mer än verksamma doser
för de flesta läkemedel.
-
Alltså beror den del av läkemedlet som bundit till albumin främst på affiniteten för albumin
(långt ifrån alla sites är upptagna). Koncentrationen bundet står i proportion till koncentrationen fritt, med affiniteten som proportionalitetsbestämmare.
-
För de fåtal läkemedel som verkar vid koncentrationer i närheten av 1,2mmol/l
kan en ökning i dosen ge mycket kraftiga verksamma koncentrationsökningar (då albuminet blir saturerat).
-
Flera läkemedel kan konkurrera om albuminplatserna
och på detta sätt skapa en interaktion som höjer de fria, verksamma plasmakoncentrationerna.
