Sida 3 . Copyright Erik Boberg

Distributionsvolym

- Om man ger en patient en viss mängd (Q) av ett läkemedel och sedan mäter drogens koncentration (Cp) i plasman hos patienten kan drogens distributionsvolym beräknas:

- Distributionsvolymen blir då den volym kroppsvätska som läkemedlet spridit sig i och kan användas (med försiktighet) för att visa i vilka av kroppens compartments det befinner sig.
- Distributionsvolymen för ett läkemedel anges i l/kg kroppsvikt. 
- Motsvarar distributionsvolymen till exempel patientens plasmavolym (0.05 l/kg kroppsvikt) så kan man dra slutsatsen av att läkemedlet främst befinner sig i blodbanan . Att ett läkemedel stannar i kärlen kan bero på att det binder starkt till plasmaproteiner eller är för stort för att ta sig ut genom endotelet.
- Andra läkemedel, som har låg lipidlöslighet och därför inte tar sig in i celler, men tar sig ut ur blodkärlen kan ha distributionsvolymer som motsvarar extracellulärvätskans volym (0.2l/kg kroppsvikt).
- Totala kroppsvätskan är ungefär 0.55l/kg kroppsvikt och ämnen som är relativt lipidlösliga och kan ta sig igenom cellmembran (t.ex. etanol) får distributionsvolymer som motsvarar denna ungefär.
- Ämnen som sedan dessutom kan lagras in i till exempel fettvävnad kan ha distributionsvolymer som är större än den totala vätskevolymen i kroppen . Vid överdos av dessa ämnen fungerar inte hemodialys så bra för att rensa dem ur kroppen.
- Läkemedel med höga distributionsvolymer elimineras långsammare från kroppen än de med låga (generellt sett).

Slutsatser av distributionsvolym

- Man ska vara försiktig med vilka slutsatser man drar om ett läkemedel utifrån dess distributionsvolym.
- Ofta är till exempel verkningsplatsen för läkemedlet

Biotransformation

Sker ffa i levern...

- Fäster en reaktiv grupp (tex –OH) vid ämnet. Gruppen blir sedan angreppspunkt för det ämne som konjugeras till xenobiotikan i fas 2.
- Oxidation, Hydroxylering, Dealkylering, Deaminering, Hydrolys: Resultatet blir ett mer hydrofilt ämne.
- Samtliga reaktioner katabola
- Fas 1 sker oftast före fas 2.
- Sker i störst utsträckning i levern, men i viss utsträckning även i plasma, lungor och tarm.
- Alla hepatocyter är kapabla till metabolisering men denna tycks främst ske i hepatocyter närmast centralvenen (zonIII).
- Derivatet som bildas av Fas-1 reaktionerna är paradoxalt nog oftast mer reaktivt än grundsubstansen .
- Enzymerna för fas-1 finns i stor utsträckning i smooth ER och nås därför sällan av polära läkemedel (som inte tar sig igenom cellmembran). Dessa elimineras därför ofta oförändrade av njurarna.
- De opolära läkemedel som inte kan elimineras i så stor utsträckning av njurarna har istället förmågan att nå enzymerna inne i ER och på så sätt bli polära så att de kan elimineras.

Fas 1

P450 systemet

- System av enzymer som sköter fas-1 reaktionerna.
- Har Fe3+-grupper som binder de syregrupper som ska fästas till läkemedlet.
- Enzymerna delas in i familjer (CYP-1,2,3 är huvudfamiljer och deltar i människans levermetabolism av xenobiotika).
- Enzymerna själva ges liknande namn: CYP (=Cytokrom P450) följt av kombination av bokstäver och siffror (tex CYP1A2 som bryter ned bla koffein).
- Vilka P450-enzymer som uttrycks varierar mellan olika arter. Detta måste man ta hänsyn till vid djurförsök då olika metaboliter (av vilka vissa kan vara toxiska) bildas av olika arter på grund av skillnader i enzymuppsättning.

Specialfall:

- Alkoholdehydrogenas och monaminoxidas (bryter ned noradrenalin, tyramin, 5-OH-tryptamin mfl) är exempel på fas-1-enzymer som inte ingår i P450-systemet.
- Warfarin är exempel på ett läkemedel som inaktiveras genom reduktion istället för oxidation i fas-1.

Fas 2

- Konjugering med en molekylgrupp (oftast glukoronyl-, sulfat-, metyl-, acetyl- eller glycylgrupp) vilket nästan alltid gör det inaktivt och mer hydrofilt.
- Fästpunkten skapas i fas-1 reaktionen eller finns redan på ämnet.
- Acetylering och metylering sker med Acetyl-CoA, resp S-adenosyl methionin som donatorer.
- Reaktionerna sker främst i levern , men även njurar och lungor (mfl vävnader) har betydelse.

Induktion av mikrosomala enzymer:

- Innebär en ökad syntes eller minskad nedbrytning av fas-1 och fas-2 systemen.
- Effekten kan fås av vissa läkemedel , ämnen i kosten, alkohol etc främst när de intas upprepade gånger under lång tid.
- Kan öka andra läkemedels toxicitet då deras metaboliter (som i många fall är toxiska eller karcinogena, tex för paracetamol) får högre koncentrationer.
- Mekanismen bakom induktionen är inte helt känd , men involverar intracellulära receptorer liknande de för steroider som sedan translokeras till kärnan där de inducerar transkription av olika proteiner.
- Ex johannesört inducerar vissa cyp enzymer vilket ökar nedbrytningen av både örten och vissa kontraceptiva.

en receptor på celler i extracellulärrummet , medan dess distribution motsvarar plasmavolymen. Detta gäller till exempel insulin.