Sida 5 . Copyright Erik Boberg

Desensitisering (takyfylaxi)

- Gradvis snabb minskning av läkemedlets effekt efter administration
- Tolerans är samma effekt, men tar längre tid på sig att framträda (ett par dagar eller veckor)
- Termen ”refraktäritet” (refractoriness) används när administration av ett läkemedel med tiden ger förlust av terapeutisk efficacy.
- Läkemedelsresistens utvecklas mot antimikrobiella substanser eller tumörförstörande läkemedel.
- Toleransutveckling är inte ovanligt. Om en nedreglering får klinisk betydelse eller ej beror på den ursprungliga receptortätheten i ett visst organ och om det finns en receptorreserv, som inte behöver utnyttjas för att få full effekt av en viss agonist.

Bakomliggande mekanismer

Receptorförändring

- Konformationsförändring hos receptorn vid neuromuskulära förbindelsen tex.
- Samma effekt fås om receptorns intracellulära domän fosforyleras. Fosforylering av G-proteinreceptorer gör att de blir sämre på att aktivera second messenger-kaskader. Detta tar ett par minuter och återställs på samma tid.

Minskat antal receptorer

- Internalisering genom endocytos är en annan mekanism som efter kontinuerlig exponering för agonister minskar antalet receptorer.
- β- adrenoreceptorer minskar till 10% av orginalantal efter 8h exponering för isoprenalin ( β- agonist). Återställning tar sedan flera dagar.
- Minskning i antal receptorer är ofta oönskat , men utnyttjas tex vid endometrios och prostatacancer som behandlas med GnRH, som när det ges kontinuerligt minskar frisättningen av gonadotropiner – tvärt emot dess naturliga verkan vid den fysiologiska pulsatila frisättningen.

Uttömning av mediatorer

- Amfetamin verkar genom att frisätta aminer från nervterminaler i hjärnan. Dess effekter avtar snabbt då förråden av de frisatta substanserna töms.

Förändrad metabolism

- Metabolismen i levern av etanol ökar när man dricker mycket då de nedbrytande enzymerna ökar i antal. Detta skapar tolerans mot etanolen.
- Minskad nedbrytning av nitrovasodilatorer (nitroglycerin mfl) drar ned effekten av dessa ämnen då frisättningen av den aktiva kväveoxiden minskar.

Fysiologisk adaptation

- Sker vid till exempel administrering av thiazid-diuretika då RAS-systemet aktiveras och motverkar de blodtryckssänkande effekterna.
- Många biverkningar (trötthet, yrsel) går över efter en tids medicinering , trots att läkemedlet fortfarande tas. Detta tros också bero på fysiologisk adaptation och möjligen förändringar i gentranskription, men mekanismerna är inte klarlagda.

- Exempel på desensitisering från EDIT-fall: Detta beror på en nedreglering av beta-receptor-systemet med en minskning av antalet beta-receptorer på effektorcellens yta och en minskad produktion av intracellulär signalsubstans (cykliskt AMP).
- Motsatsen är också visad , nämligen att kraftig exponering för beta-antagonister under lång tid kan leda till en uppreglering av beta-receptor-systemet . Det kan ge problem vid utsättning av beta-antagonister, eftersom man då kan få en förstärkning av effekter förmedlade via beta-receptorer.