Sida 5 . Copyright Erik Boberg

Patogenes—Alzheimers sjukdom

β

γ

α

A β

A PP

Tau

Fosforylerat tau

Hyper-fosforylerat tau

A β

Lysosom

Proteasom

Ubiquitin

Tau tangle

Amyloid-deponeringar av A β

Glutamat (i vesikel)

Mikrotubuli

Bildning av A β

- Amyloid Precursor Protein (APP) är ett transmembranprotein som återfinns i neuroner.
- Det kan klyvas av γ- och α- sekretas vilket resulterar i en löslig, ofarlig produkt .
- Eller så klyvs det av γ- och β- sekretas , vilket resulterar i A β peptider ( β amyloid). Dessa är olösliga och ackumuleras .
- Hos vissa sker ackumuleringen i tillräckligt stor utsträckning för att orsaka skada.

Hyperfosforylering av tau

- A β gör (via en oklar mekanism) att nervcellerna hyperfosforylerar proteinet Tau.
- Tau är ett protein som stabiliserar mikrotubuli (gör att tubulin kan aggregera och bilda mikrotubuli).
- När det hyperfosforyleras redistribueras det till dendriter och cellkropp och aggregerar till härvor .
- Dessa härvor bidrar till neuronal dysfunktion och celldöd.
- När tau släpper från mikrotubuli destabiliseras dem, vilket förhindrar den axonala transporten.
- Vesikler med neurotransmittorer transporteras normalt längs mikrotubuli mha dynein (mot cellkroppen) och kinesin (från cellkroppen).
- Beroende på taus fosforyleringsgrad sker transporten olika snabbt. Med för hög fosforylering släpper dock tau från mikrotubuli.

Normalt omhändertagande av cellskräp

- Normalt sett tas felveckade och oanvändbara proteiner omhand av lysosomer innehållandes proteolytiska enzymer, eller av ubiquitin-proteasom systemet , vilket efter märkning av proteinet med ubiquitin, bryter ned det i proteasomen.
- Med åldern minskar effektiviteten i dessa system och

cellulärt skräp tenderar att ansamlas, tex i form av lipofuscin-granulae.
- Detta kan vara betydande i alzheimer-patogenesen då det innebär att bildade amyloid-prekursorer (tex A β ) inte kan tas omhand, utan istället ackumuleras som amyloid.

Orsaker till nervcellskada

- Ackumulerad A β samlas runt neuron och stör signallering i synapser samt utövar direkt skadeverkan på nervcellerna.
- A β- peptiderna aggregerar sig till amyloidfibriller med β- plated sheets som lägger sig intra- och extracellulärt och skadar samt påverkar omgivande celler.
- Cellernas organeller kan skadas av fysisk påverkan från fibrillerna. Organellerna punkteras (bla drabbas mitokondrier, detta ger nedsatt energiproduktion som kan starta excitotoxiska mekanismer).
- Aggregaten destabiliserar neuronens lysosomala system -> läckage av apoptotiska proteiner.
- A β binder till receptorer för AGE:s och scavengerreceptorer på cellytor.
- Hos gliaceller resulterar detta i produktion av NO, TNF α, TGF β, prostaglandiner, FGF som initierar en

inflammation i området.
- Dessutom tros receptoraktiveringen ge bildning av O2- i både neuron och glia, vilket utsätter dem för oxidativ stress .
- Inflammationen, tillsammans ned amyloiddeponeringarna, leder till celldöd i det drabbade området.
- Intracellulärt ses fibrillerna i dendriter och axoner där det stör axonal transport .
- När aggregaten växer bildar de plack i hjärnvävnaden som skapar mer celldöd och kan hämma signalering genom fysiskt tryck på axoner.
- A β gör att nervcellerna hyperfosforylerar proteinet Tau. Tau är ett protein som stabiliserar mikrotubuli (gör att tubulin kan aggregera och bilda mikrotubuli). När det hyperfosforyleras redistribueras det till dendriter och cellkropp och aggregerar till härvor. Dessa härvor bidrar till neuronal dysfunktion och celldöd.
- När tau släpper från mikrotubuli destabiliseras de, vilket förhindrar den axonala transporten.

Progress av förändringar i hjärnan

- Förändringarna progredierar alltid enligt ett visst mönster vid Alzheimers sjukdom. De börjar i temporalloben och sprider sig sedan först parietalt och sedan frontalt.
- Det är inte klarlagt varför detta sker , men en teori bygger på att man har visat

att A β kan spridas från en nervcell till nästa via synapserna . Detta skulle göra att sjukdomen sprids enligt ett förutbestämt mönster, uppritat av existerande nervbanor.
- Att sjukdomen börjar i temporalloben skulle kunna bero på dess höga aktivitet (ritar hela tiden en bild av vår omedelbara omvärld) i kombination med dess något sämre blodtillförsel jämfört med övriga delar av hjärnan.