Sida 1 . Copyright Erik Boberg
1. Ger en
destruktion av de dopaminerga neuronen
i
substantia nigra
.
2. Detta
minskar dopaminstimuleringen
av putamen och nucleus caudatus
3.
Detta minskar den direkta hämningen av GPi
(minskad stimulering av stimulerande D1-receptorer i putamen och nucleus caudatus. Det
ökar också hämningen av GPe
(minskad stimulering av hämmande D2-receptorer i putamen). Detta i sin tur minskar hämningen av nucleus subthalamicus och ger därmed en
ökad stimulering av GPi
.
4. Den ökade aktiviteten i GPi ger en ökad hämning av thalamus och därmed försämrad återsignallering till motoriska kortex.
- Detta har lagts fram som
förslag till förklaring av hypokinesin
vid Parkinsons sjukdom.
- Förklaringsmodellen har problem:
Infarkter i VL och VA i thalamus (de areor som sänder signaler tillbaka till kortex) ger inte några parkinsonliknande symptom. Dessutom försämras akinesin av pallidotomi. Thalamotomi förbättrar rigiditet och tremor, men påverkar inte akinesin och bradykinesin. Viljestyrda rörelser försvåras inte av kirurgin.
- En teori som istället satts upp
är att
signalleringen från thalamus blir okontrollerad
och
konstig
till följd av den ökade inhiberingen från GPi vid parkinsons sjukdom. Signalleringen i thalamus blir omöjlig att påverka från de basala ganglierna, vilket gör att den hela tiden stör de viljestyrda rörelser man vill utföra.
Vid initiering av en rörelse signallerar kortex (primära och sekundära motorkortex) förutom till pyramidalbanan, även till putamen och nucleus caudatus.
Signalleringen aktiverar dem, varpå de i sin tur hämmar globus pallidus. Då släpper GPi:s hämning av thalamus, vilket gör att thalamus (areor VL och VA) kan skicka signaler tillbaka till kortex. Detta underlättar rörelse
Dopamin från substantia nigra:
Stimulerar via D1-receptorn och hämmar via D2-receptorn. Verkar på Putamen och nucleus caudatus.
- De GABA-neuron som går till GPe
har D2-receptorer (hämmas alltså)
- De GABA-neuron som går till GPi
har D1-receptorer (stimuleras alltså)
- Ärftliga former:
Det finns både autosomalt dominanta och recessiva orsaker till sjukdomen. Ett exempel på dominant variant är mutationer i proteinet
α-
synuclein (ett protein som uttrycks på många ställen i CNS och är inblandat i synaptisk transmission och andra cellulära processer).
-
Makroskopiskt
ser man att substantia nigra har blivit blek.
- Lewy-kroppar
är ett vanligt fynd vid parkinsons sjukdom. De utgör intracytoplasmiska kroppar som hittas i kvarvarande neuron i de skadade områdena. Innehåller filament av
α-
synuclein och andra proteiner.
- Vissa parkinsonpatienter utvecklar demens.
Hos dessa hittas vanligen Lewy-kroppar även i neokortex och limbiska systemet (förutom i substantia nigra).
- Felveckning av proteiner
(främst
α-
synuclein, ett protein som främst uttrycks i nervceller) och misslyckande av nedbrytning av dessa i proteasomen leder till inlagring i cellerna och skador.
- Detta stöds av de familjära formerna
som uppstår pga mutationer i
α-
synuclein och i proteiner involverade i ubiquitin-proteasomvägen (bla ett ligas kallat parkin)
- Metabolismen av dopamin och melanin
leder till bildning av fria radikaler som utsätter cellerna för oxidativ stress.
- Excitotoxicitet
(varför? Bara bidragande faktor?) skadar nervceller.
