Array ( [Tag] => patofysiologi [tag_url] => patofysiologi )
Sida 1 . Copyright Erik Boberg
- Stellatceller
sitter i Disses utrymme (mellan hepatocyterna och sinusoidernas endotel) och står för det mesta av den ökade ECM-deponeringen man ser vid cirros.
- Vanligen fungerar stellatcellerna som lagring för vitamin A och fett
, men vid fibros stimuleras de (troligen av ROS, TNF, IL-1 och lymfotoxiner från inflammatoriska celler som svar på cellskada) till att konverteras till
myofibroblastliknande celler
.
- De konverterade stellatcellerna producerar tillväxtfaktorer
(TGF-
β
här viktigaste fibrogena faktorn), cytokiner och kemokiner. Dessa substanser orsakar vidare proliferation av, och mer matrixsyntes från, stellatcellerna.
- Leverns ECM är vanligen endast runt portaområdet, centralvenen och i kapseln bestående av interstitiellt kollagen
(I, III, V och XI). Ett fint nätverk av kollagen IV och andra proteiner ligger i Disses utrymme (här finns alltså inget vanligt basalmembran).
- Vid cirros bildas kollagen I och III
och andra ECM-komponenter i detta utrymme.
- Vid avancerad fibros och cirros
utvecklas band av ECM som separerar levernoderna.
- Sinusoidernas fenestreringar försvinner
- Vasokonstriktion uppstår i sinusoiderna
och ökar det intrahepatiska trycket. Denna orsakas av
endoteldysfunktion
och därmed en
minskad NO-produktion
samt ökad endotelinproduktion, angiotensinproduktion, leukotrienprodukton, NE-utsöndring från nervändar (till följd av ev sympatikuspåslag pga sänkt blodvolym systemiskt?) och TXA2-frisättning (från cirkulerande trombocyter?).
- Shuntar bildas mellan levervener och portavener
samt leverartär och portaven. Detta på grund av ökad angiogenes som ses i samband med cirrosutvecklingen. Angiogenesen tillskrivs VEGF- och angiopoietin-1-utsöndring från de hyperaktiva stellatcellerna samt hypoxin som uppstår till följd av vasokonstriktionen.
- Kollagendeponeringarna täcker över sinusoiderna
och hindrar flöde av lösliga ämnen (speciellt proteiner som tex albumin, koagulationsfaktorer och lipoproteiner får svårt att passera).
- Förlust av mikrovilli på hepatocyterna
förvärrar transportdefekterna ytterligare.
- Sinusoiderna förvandlas till högtrycks-kanaler
med snabbt flöde som saknar utbyte av soluter.
- Leverskada och inflammation.
Om
skadan är tillräckligt stor och långvarig
kommer läkningen inte att kunna ske med den funktionella regenereringen, utan fibros kommer istället att bildas i levern.
- Steatos:
Alkoholmissbruk (hälften av fallen i västvärlden) eller NAFLD
- Kroniska infektioner:
Autoimmun hepatit, viral hepatit B/C
- Gallsjukdom:
Primär/sekundär biliär cirros, primär skleroserande kolangit
-
Järnöverlastning
(hemokromatos).
- Hereditära inlagringssjukdomar:
Hereditär hemokromatos,
α1-
antitrypsinbrist, Wilsons sjukdom
- 10% av fallen är ”kryptogen”
dvs har okänd orsak. Dessa fall reflekterar svårigheten att fastställa sjukdomen etiologi när den väl blommat ut fullt.
Inaktivt TGF β 1
TGF β 1
MMP-9
t-PA
ROS
IL4