Waran och PK

Warafarin (Waran)

- Vitamin K antagonist.
- Fungerar bara in vivo , ingen direkt påverkan på koagulation in vitro .
- Förhindrar den vitamin K-beroende γ- karboxyleringen av aminosyran glutamat hos koagulationsfaktorerna X, IX, VII, II (1972—minnesregel).
- Ca binder normalt sett till de gammakarboxylerade delarna av de K-vitaminberoende faktorerna och skapar en konfirmationsförändring i dessa proteiner som tillåter dem att bindas till trombocyternas cellmembran. Denna inbindning till cellmembranen är ett krav för att koagulationsfaktorkomplexen skall fungera.
- Waran inhiberar den enzymatiska reduktionen av vitamin K till dess aktiva hydroquinon-form.
- Kompetitiv inhibering (warfarin och vitamin K är strukturellt likartade).
- Effekten tar flera dagar att utvecklas då de existerande koagulationsproteinerna måste brytas ned i blodbanan.
- VII har halveringstid på 6h, IX 24h, X 24h och II 72h.

Administrering

- Absorberas snabbt och komplett från magen efter oral administrering .
- Liten distributionsvolym , då det binder starkt till plasma albumin . Individuell halveringstid (1,5-5 dygn)
- Högsta plasmakoncentrationen kommer efter en timme , men pga verkningsmekanismen infaller verkningstoppen först 48 timmar efter administrering.
- Warfarinet verkar på PT (protrombin-tid) efter 12-16 timmar och effekten varar i 4-5 dagar.
- Metaboliseras av P450-systemet i levern (ffa av CYP2C9) , halveringstiden är väldigt variabel , men

O2 + CO2 + Glutaminrester (på FII, VII, IX, X, PC, PS)

Gamma-karboxyglutaminsyra (på FII, VII, IX, X, PC, PS)

Vitamin K i reducerad form

Vitamin K i oxiderad form

Vitamin K

Warfarin

TF (FIII)

FVIIa

Protrombin

Fibrinogen

Fibrin

FXIII

FXIIIa stabiliserar fibrinnätverket

FXIIIa

Kontakt med tex glasyta (”intrinsic” pathway—ej betydelsefull in vivo)

Trombocyt

Warfarin

Proteolys

Metabolism mha CYP2C9

Påverkas av:
- Polymorfismer i genen för CYP2C9
- Läkemedel som konkurrerar om enzymet eller hämmar det

ligger på ungefär 40 timmar hos många individer.
- Administrering av warfarin är komplicerat då maximal effekt av en dos uppnås först efter 2 dygn och på grund av de många medicinska och miljöberoende faktorer som inverkar på patientens sensitivitet till warfarin . Detta inkluderar interaktioner med andra läkemedel.
- Effekten övervakas genom att PK mäts och uttrycks i INR (International Normalized Ratio) .

PK—används för monitorering av Warfarinets effekt

1. Venprov blandas med citrat som binder Ca och därför hämmar koagulationen (krävs som cofaktor för flertalet komplex i kaskaden ovan)
2. Tromboplastin och bovin plasma tillsätts: Tromboplastin = TF + fosfolipid + Ca. De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna har avlägsnats från den bovina plasman. Detta gör att det är bara dessa faktorer hos patienten som testas. ”Extrinsic pathway” (via TF) aktiveras och tid till koagulation mäts.
3. INR beräknas: Tiden justeras för att kompensera för varierande sensitivitet hos olika tromboplastinmixturer.

PK-INR visar på aktiviteten hos faktor VII, X och II.

Biverkningar

- Blödning: I hjärna (10ggr riskökning) eller tarm (8ggr riskökning)vanligen. Sluta med warfarin, administrera vitamin K. Överväg plasma– eller trombocytkoncentrat. INR>4,5 indikerar ökad blödningsrisk.
- Teratogent: Fetala missbildningar och blödning. Korsar placenta. Störst risk under 1a trimestern.
- Trombos drabbar de med ärftlig brist på PC/S på grund av inhiberingen av protein C (också vitamin K-beroende) som har kortare halveringstid än de inhiberade koagulationsfaktorerna. Förhindras med behandling med heparin innan warfarinbehandlingen startas. Tromos i venoler kort efter att behandling inletts kan ge nekroser i mjuk vävnad (bröst eller skinka)