Lipidansamling
Lipider binder ECM och LDL ansamlas i intiman
Endoteldysfunktion
-
Hyperlipidemi
-
Hypertension
-
Rökning:
Toxiner
-
Hemodynamiska faktorer
-
Virus
-
Immunreaktioner
Endotelaktivering
INF-gamma
Nekrotiskt centrum
Cellskräp, kolesterolkristaller, skumceller
Fibrös kapsel
SMCs, makrofager, skumceller, elastin, kollagen, proteoglykaner, angiogenes
Monocyt
T-cell
Blödning från läckande nybildat kärl.
Adhesionsmolekyl
Att
hyperkolesterolemi
ligger bakom aterogenes indikeras av följande:
- Kolesterol och kolesterolestrar
dominerar som lipider i placken.
- Genetiska defekter i lipoproteinupptag och –metabolism associeras med accelererad ateroskleros.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi , orsakad av inadekvat upptag av LDL till levern (pga defekta receptorer), kan leda till hjärtinfarkt innan patienten fyllt 20.
- Andra ärftliga eller förvärvade tillstånd som orsakar hyperkolesterolemi
(tex hypothyroidism, diabetes meillitus) leder till för tidig ateroskleros.
- Tydlig korrelering
mellan
svårigheten
hos aterosklerosbildning och
plasmakolesterol
och
plasma-LDL
nivåer.
- Sänkning av kolesterol och/eller LDL
i plasma
minskar progressionen
hos ateroskleros, leder till att vissa plack går tillbaka och reducerar risken för
kardiovaskulära händelser. Sänkningen kan ske mha diet eller läkemedel.
1. Kronisk hyperlipidemi
=> ackumulering av lipider i intima
2. Oxidering av lipiderna mha fria radikaler
från lokala makrofager eller endotelceller
3. Intag av oxiderat LDL i makrofager
via scavenger receptorn: Skumcellsbildning
-
Oxiderat LDL
stimulerar frisättning av tillväxtfaktorer, cytokiner och kemokiner från endotelceller och makrofager. Detta rekryterar fler monocyter. Oxiderat LDL är dessutom toxiskt för endotelceller och glatta muskelceller och kan inducera endotelcellsdysfunktion.
-
Dysfunktionellt endotel
rekryterar inflammatoriska celler pga bla uttryck av VCAM-1 (attraherar
monocyter och T-celler). De migrerar genom endotelet pga stimulans från lokalt producerade kemokiner.
-
Monocyter omvandlas till makrofager
=> sväljer oxiderat LDL (i början en försvarsmekanism som tar bort skadligt fett från kärlen, blir skadligt när lipidackumuleringen är för stor för att kunna tas omhand). Aktiverade makrofager (pga interaktion med oxiderat LDL) producerar cytokiner som rekryterar fler leukocyter och ROS som oxiderar fler lipider.
-
T-celler
rekryteras till intiman (oklart om det sker via bakteriella eller virala antigen, heat-shock-
proteiner, modifierade artärväggsbeståndsdelar eller av den lokala inflammatoriska miljön). T-cellerna skapar inflammatoriska cytokiner (tex IFN-
γ)
som aktiverar makrofager, endotelceller och glatta muskelceller.
- Inflammationen leder till
bildandet av tillväxtfaktorer
som signallerar för proliferation av glatta muskelceller och ECM-syntes.
- Bidrar till att en ”fatty streak” övergår till ett moget aterom. Bidrar tillsammans med ECM-
Intima med endotel och basalmembran
Media med glatta muskelceller
Adventitia
Uttransport av en del oxiderat LDL
- Från lesionen sker då vissa skumceller vandrar ut via lymfan och mha HDL som plockar upp fettet.
Proliferation och migrering av SMCs, syntes av mer ECM
